Bên trong tai của chúng ta có một hệ thống tiền đình cực nhạy, gồm những ống chứa chất lỏng có thể cảm nhận mọi chuyển động và thăng bằng của cơ thể, kể cả khi mắt nhắm lại. Khi bạn ngồi trong ô tô đang chạy, đọc sách hoặc nhìn vào điện thoại, mắt bạn thấy trang sách đứng yên nên báo với não cơ thể không di chuyển - nhưng tai trong lại cảm nhận rõ những rung lắc, tăng giảm tốc, cua trái cua phải của xe và báo với não cơ thể đang di chuyển liên tục. Hai tín hiệu trái ngược này khiến não bộ bối rối không biết tin vào đâu.

Theo giả thuyết được nhiều nhà khoa học chấp nhận, não bộ tiến hóa để hiểu rằng sự mâu thuẫn giữa các giác quan như vậy thường là dấu hiệu của việc cơ thể bị trúng độc, một số độc tố thần kinh gây rối loạn cảm giác thăng bằng - nên như một cơ chế phòng vệ, não kích hoạt phản xạ nôn để đẩy chất độc ra ngoài, dù thực chất không hề có độc tố nào. Đây là lý do triệu chứng say xe thường đi kèm buồn nôn, đổ mồ hôi lạnh, mặt tái xanh - đúng những biểu hiện cơ thể phản ứng khi nghi ngờ bị ngộ độc.

Đó là lý do người ngồi ghế sau đọc sách hoặc nhìn điện thoại dễ say xe hơn hẳn người ngồi ghế trước nhìn thẳng ra đường - vì người nhìn đường phía trước, mắt và tai trong nhận được thông tin chuyển động khớp nhau hơn. Nhiều tài xế lái xe hiếm khi say xe chính vì họ luôn chủ động quan sát đường, dự đoán trước mọi khúc cua, giúp não đồng bộ hóa tín hiệu thị giác và tiền đình tốt hơn hành khách bị động.

Nhiều người nghĩ say xe là do dạ dày yếu hoặc do ăn no trước khi lên xe. Thực tế nguyên nhân chính nằm ở não bộ và hệ tiền đình chứ không phải dạ dày - dạ dày chỉ là nơi nhận lệnh nôn từ não khi bị kích hoạt. Ăn quá no hoặc quá đói đều có thể làm triệu chứng nặng hơn, nhưng ngay cả người bụng hoàn toàn bình thường vẫn có thể say xe nếu mắt và tai trong liên tục gửi tín hiệu mâu thuẫn về não.